科研人員在武漢P4實驗室做實驗 肖宇宙攝
武漢P4實驗室外景
【科學向未來】
2017年度國家最高科學技術獎授予中國工程院院士侯云德，他是中國分子病毒學的奠基人和基因工程藥物的開創者之一。病毒，這個人類與之爭斗又共存的小東西，究竟有什么特性?防治病毒為什么這么難?隨著科學技術的發展，又能否利用病毒為我所用?日前，我國首個P4實驗室——武漢國家生物安全(四級)實驗室正式投入運行，完全具備開展高致病性病原微生物實驗室活動資質，這讓我們又增添了駕馭病毒的利器。
小個頭的寄生物
人類認識病毒的歷史并不長，僅有120余年。“個頭小”是人類對病毒的第一個直觀認識。1892年，俄國生物學家伊凡諾夫斯基發現：造成煙草花葉病的病原能夠透過細菌濾器。1898年，荷蘭生物學家拜耶林克驗證了伊凡諾夫斯基的發現，并首次明確了病毒的存在：一類比細菌個頭小，能使植物得病(如煙草花葉病)的傳染病原。同一年，德國生物學家萊夫勒發現病毒也可以引起動物發病。此后，科學家們又鑒定出感染人類、昆蟲甚至細菌的病毒，而這些病毒都是“小個頭”。現在，借助電子顯微鏡，科學家早已能夠直接觀察形形色色的病毒：它們絕大多數的大小只有20納米～200納米，相當于雞蛋的一百萬分之一，細菌的百分之一到十分之一。
病毒不僅個頭小，結構也相對簡單，一般由蛋白質衣殼包裹核酸遺傳物質(DNA或RNA)組成，有的在衣殼外還會套上“一件脂蛋白面料的囊膜外套”。
雖然病毒可以感染幾乎所有的細菌和動植物，但它們卻算不上完整的生命體——它們自己沒有獨立的代謝和能量轉化系統，必須靠感染寄生在其他生命體的活細胞中，借助細胞的結構、“原料”、能量與酶系統生活。
基于病毒具有徹底的寄生性，科學家們判斷病毒的起源要晚于細胞;又由于病毒和細胞的遺傳物質在表達調控和序列上有一定的相似性，科學家們推測病毒可能是由細胞或細胞組分演化而來。
經過億萬年的進化，自然界產生了林林總總的病毒。雖然它們看上去形態各異，但是科學家們還是給它們排了個隊。最經典的分類方法由諾貝爾獎得主、美國著名科學家戴維·巴爾的摩建立，其分類依據是不同病毒遺傳物質不同、產生信使RNA(mRNA)的方式不同。這種分類方法既找準了病毒生命周期中必經的關鍵環節，而且也非常簡潔，數千種病毒被分為7類：雙鏈DNA病毒、單鏈DNA病毒、雙鏈RNA病毒、正義單鏈RNA病毒、反義單鏈RNA病毒、單鏈RNA反轉錄病毒和雙鏈DNA反轉錄病毒。
防治病毒難在哪里
防治病毒難，首先難在病毒的差異性很強，即便同一類病毒也有很大差異、致病能力也大相徑庭。雙鏈DNA病毒中的成員就很好地體現了這一點。痘病毒科病毒屬于雙鏈DNA病毒，這一科的病毒中有個大名鼎鼎的成員——天花病毒。天花病毒能導致烈性疾病、甚至致死，歷史上曾有數億人死于天花病毒感染。值得慶幸的是，在世界各國的共同努力下，世界衛生組織已于1979年宣布全世界已經消滅了天花病毒。
腺病毒科的病毒也屬于雙鏈DNA病毒，但是這一科病毒的致病力就要比天花病毒差多了。冬春季節易爆發的腺病毒會造成呼吸道、消化道等黏膜部位的感染，一般出現急性發熱、咽喉疼痛、結膜炎、腹瀉等癥狀，體質較好的患者癥狀則非常輕微，能夠自愈。
同屬雙鏈DNA病毒的還有乳多空病毒科和皰疹病毒科的病毒，這其中的人乳頭瘤病毒、EB病毒、卡波西肉瘤病毒分別是導致人類宮頸癌、鼻咽癌和卡波西肉瘤的重要病因。不過，這些病毒感染人體后一般具有自限性或處于靜止狀態，不引起明顯的臨床癥狀，僅有少數感染者可能由于免疫力下降等原因造成持續感染而發病。
其次，病毒又特別容易變異，疫苗和藥物需要不斷更新換代。病毒結構簡單，基因組復制時缺少嚴格的校對機制，某些病毒在傳播過程中還有可能發生重組，所以變異比較常見。變異導致了基因組序列的差異，這些差異使同一類病毒表現出不同特點，甚至可以使同一種病毒分出高致病力的病毒株和低致病力的病毒株。
正義單鏈RNA病毒就是一類容易變異的病毒，其中的許多成員與人類的疾病密切相關，例如我國強制免疫的脊髓灰質炎病毒和人流行性乙型腦炎病毒就屬此類。此外，多種近年來關注度比較高的病毒也屬于正義單鏈RNA病毒，比如手足口病的傳染病原腸道病毒71型、寨卡病毒、非典型肺炎綜合征病毒等。這些病毒近年來致病力變強、出現從動物到人類的跨宿主傳播風險，也是因為其基因組中影響致病能力和感染宿主能力的關鍵位點發生了變異。
病毒學家們一直致力于發現病毒基因組中與病毒致病能力有關的變異位點，掌握影響病毒致病能力強弱的機制，并密切監視自然界中病毒的變異及進化情況，研發有針對性的疫苗或藥物。
改造和利用病毒的嘗試
病毒危害人類和動植物的健康，但也并非一無是處。
首先，有些病毒促成了生命科學中很多重要規律的發現，歷年諾貝爾獎中至少有14項頒給了與病毒有關的研究。由于病毒的組成和結構相對簡單、容易操作，科學家們常常先從病毒學的研究中受到啟發，進而管窺到自然界的奧秘。比如，霍華德·特明、戴維·巴爾的摩從病毒中發現反轉錄現象，完善了生命的“中心法則”。又比如，彼特·杜赫提、羅夫·辛格納吉在研究體內免疫細胞對病毒的識別時，發現了決定器官移植時是否排斥的主要組織相容性復合體，為免疫遺傳學奠定了基礎。
其次，我們也可以利用病毒以毒攻毒。比如，脊髓灰質炎病毒是引起小兒麻痹癥的元兇，為了預防這種病毒，要給幼兒吃一種糖丸，而這種糖丸就是一類安全有效的減毒活疫苗——其有效成分就是基因組變異后毒力減弱的病毒株。糖丸疫苗自20世紀60年代由美國科學家阿爾伯特·沙濱發明后廣泛應用，有效降低了全球小兒麻痹癥的發病率。
最后，我們也可以改造和利用病毒，攻克其他疾病。病毒基因組上有許多功能強大的遺傳元件，利用這些遺傳元件，科學家們設計了各式各樣的載體，成為實驗室里不可或缺的分子生物學工具。我們將病毒基因組中的致病成分刪除、替換上外源基因，病毒就變成了運載基因的“小汽車”。今天，這些“小汽車”已經開始應用于臨床，治療某些遺傳性疾病和腫瘤。
此外，病毒中有一些成員能選擇性地感染并殺死腫瘤細胞。正義單鏈RNA病毒中的塞尼卡病毒就是一種天然的溶瘤病毒，它們作為生物類抗腫瘤藥物在治療神經內分泌瘤、小細胞肺癌等腫瘤方面潛力巨大。噬菌體是能夠感染、殺滅細菌的病毒，利用噬菌體進行細菌污染或感染的防治，可減少抗生素、消毒劑的使用，避免細菌耐藥性的發生，也更加綠色環保。
病毒在不斷進化，但人類認識、改造病毒的探索也不會止步。我們相信，在科學家、醫護工作者和民眾的共同努力下，人類對病毒性疾病的防控會越來越得力，改造病毒的能力也會越來越強，將為人類帶來更多福祉。
(作者：姜韶東 單位：中國科學院感染與免疫重點實驗室)
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